Аналитический обзор 

литературных данных 

 о свойствах, 

доклиническом и клиническом изучении валерианы,  мяты,  мелиссы, зверобоя

БАД и лекарственных средств на их основе


Обозначения и сокращения

БАВ – биологически активные вещества

БДР – бензодиазепиновый рецептор

в/б – внутрибрюшинно

ВОЗ –  Всемирная организация здравоохранения

ГАМК – гамма-аминомасляная кислота

ГАМК-БДР – ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс

г/кг – грамм на килограмм массы тела

ГЛФ – готовая лекарственная форма

ГЭБ – гемато-энцефалический барьер

ДА – двигательная активность

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЗАО – закрытое акционерное общество

ЛРС – лекарственное растительное сырье

мг/кг – миллиграмм на килограмм массы тела

мг/л – миллиграмм на литр

мг/чел/сут – миллиграмм на человека в сутки

мин – минута

мкг/мл – микрограмм на миллилитр

мкмоль/л – микромоль на литр

мл/кг – миллилитр на килограмм массы тела

млрд – миллиард

ОДА общая двигательная активность

п/о – перорально

ПКЛ приподнятый крестообразный лабиринт

РУП – Республиканское унитарное производственное предприятие

         УРПИ условная реакция пассивного избегания

ЦНС – центральная нервная система

ЭЭГ – электроэнцефалограмма

IBS  – синдром раздраженного кишечника


     Данные доклинических исследований

            Средства растительного происхождения на основе валерианы лекарственной (Valeriana officinalis) корневищ и корней в виде настоек, экстрактов, таблеток, сырья растительного измельченного, обладают анксиолитическим, седативным, антидепрессантным, миорелаксантным и спазмолитическим (в отношении гладкой мускулатуры органов желудочно-кишечного тракта, ЖКТ) действием, облегчают наступление естественного сна. Кроме того, их назначение увеличивает секрецию желез ЖКТ и сопровождается желчегонным действием [1].

            Данные экспериментальных исследований дают основания полагать, что фармакологические эффекты валерианы обусловлены входящими в ее состав биологически активные вещества (БАВ) (более 150 химических соединений, большая часть которых физиологически активны) [2], прежде всего валереновой кислотой, валепотриатами и валераноном [2]. Так, валереновая кислота является специфическим аллостерическим модулятором ГАМКА-рецепторов [3–5], а также парциальным агонистом 5-HT (подтип 5a) рецепторов [4, 6], препятствует разрушению ГАМК в центральной нервной системе (ЦНС) [2] (ГАМК играет ведущую роль в патогенезе тревоги, судорог и других невротических и неврологических состояний [7]).

            Использование валереновой кислоты сопровождается анксиолитическим [8, 9], седативным [4, 10], антидепрессантным [4], спазмолитическим и миорелаксантным эффектами [2, 11]. Валепотриаты крайне нестабильны, вместе с тем, продукты их деградации (балдриналы) оказывают седативное [2] и слабое спазмолитическое действие [12]. Кроме того, валепотриаты ослабляют  симптомы, связанные с «диазепамовой» зависимостью у крыс, что позволяет некоторым авторам рассматривать валериану как средство для терапии синдрома бензодиазепиновой зависимости [2]. У мышей внутрибрюшинные (в/б) инъекции валереновой кислоты, валеренала и экстракта целого растения вызывают статистически значимую седацию, атаксию и противосудорожный эффект [2]. Вводимый мышам в дозе 100 мг/кг экстракт валерианы обладает седативным эффектом, схожим с таковым барбитуратов [2]. Oliva I. и соавт. в эксперименте продемонстрировано дозозависимое противосудорожное и анксиолитическое действие экстракта корневищ валерианы, вводимого в дозах 100, 300 и 1000 мг/кг [13]. Кроме того, экстракт валерианы обладает способностью снижать двигательную активность (ДА) и повышать продолжительность сна мышей, вызванного введением тиопентала и пентобарбитала [2]. Седативный эффект валерианы показан при изучении электроэнцефалографической (ЭЭГ) активности у крыс [2]. Регуляция сердечной деятельности активными компонентами валерианы опосредуется через нейрорегуляторные механизмы и прямое влияние на автоматизм и проводящую систему сердца [12].

            В исследовании влияния экстракта валерианы на цикл сон-бодрствование у крыс с нарушениями сна показано, что наиболее быстрое наступление сна наблюдается при его использовании в дозах от 1000 до    3000 мг/кг [14]. В анализируемых дозах экстракт валерианы значительно увеличивал частоту дельта-волн [14], не оказывая существенного влияния на общее время бодрствования, на REM-фазу сна, даже в дозе 3000 мг/кг [14]. Кроме того, показано протективное действие экстракта валерианы в отношении токсичности β-амилоидного пептида [4], что указывает на возможные корригирующие эффекты валерианы в отношении болезни Альцгеймера.

            Средства растительного происхождения на основе мелиссы лекарственной (Melissa officinalis) в виде настойки, экстракта, таблеток, измельченного сырья оказывают анксиолитическое, миорелаксантное, седативное и антидепрессантное действие [15]. Кроме того, мелисса лекарственная обладает противосудорожным, антигипертензивным, противоаритмическим, спазмолитическим и противорвотным эффектами. Основные действующие вещества – компоненты эфирного масла (0,06–1%), в том числе цитраль (до 62%), кариофиллен, гераниол, линалоол, нераль в сочетании с терпеноидами, глюкозидами эвгенола, бензилового спирта и фенолкарбоновыми кислотами обеспечивают противомикробную, противовирусную и противовоспалительную активность. Активные компоненты мелиссы улучшают процессы пищеварения, оказывают мягкий желчегонный эффект, способствует восстановлению сапрофитной флоры кишечника и секреции пищеварительных ферментов. Позитивное действие на функции нервной системы наряду с эфирным маслом оказывают витамины B1, B2, C и комплекс микроэлементов, включая калий. Последний в сочетании с гераниолом, фенолкарбоновыми кислотами обеспечивает отрицательное хронотропное действие, способствует нормализации сердечной деятельности и тонуса сосудов. Названные БАВ мелиссы устраняют легкие формы дисменореи, проявления токсикозов беременности, климактерические расстройства, нормализуют функцию половых желез у мужчин. Компоненты эфирного масла, флаMsoNormalвоноиды, терпеноиды, хлорогеновая, розмариновая, феруловая, салициловая кислоты улучшают дренажную функцию мерцательного эпителия дыхательных путей, снижают вязкость мокроты, облегчают ее выделение с кашлем, оказывают жаропонижающее действие за счет усиления теплоотдачи (расширение сосудов кожи, усиление потоотделения). При нанесении на кожу и слизистые оболочки препараты мелиссы проявляют обезболивающий, противовоспалительный, противозудный, противомикробный, противовирусный эффекты [16].

Предположительно, мелисса оказывает угнетающее действие на ацетилхолинэстеразу головного мозга и влияет на активность никотиновых и мускариновых рецепторов в коре больших полушарий [17, 18]. Полученные эмпирическим путем данные о наличии седативного и противотревожного эффекта мелиссы получили экспериментальное подтверждение [19]. Эфирное масло мелиссы в виде ингаляций способствует седации у мышей [20]. Показано дозозависимое седативное действие 30%-ного водно-спиртового экстракта, применяемого в/б мышам в дозе 25 мг/кг [21]. Применение этого экстракта в дозах 3–6 мг/кг вызывало снотворный эффект у мышей и способствовало увеличению продолжительности сна, вызванного введением  пентобарбитала [21]. Введение эфирного масла мелиссы в/б мышам не оказывает седативного и снотворного действия, тогда как при его применении per os  выявлены терапевтические эффекты. В последнем случае эффективными были дозы 3,2 мг/кг и выше [21].

Цитраль оказывает седативное (100 и 200 мг/кг, в/б) и миорелаксантное действие (200 мг/кг, в/б) у мышей в тестах «открытое поле» и вращающийся стержень [22]. Кроме того, названное соединение (100 и 200 мг/кг, в/б) увеличивает у мышей продолжительность сна, вызванного введением барбитуратов [22].

Кофейная кислота, входящая в состав мелиссы, оказывает анксиолитическое действие у крыс Wistar в тесте приподнятого крестообразного лабиринта (ПКЛ) при введении в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг [23], при этом не наблюдается изменений локомоторной активности в тесте «открытое поле» [23]. В указанных дозах кофейная кислота оказывает протективное действие в отношении повреждений тканей головного мозга крыс, вызванных пероксидом водорода [23].

Один из действующих компонентов мелиссы – розмариновая кислота –в низких дозах (2–4 мг/кг) обладает выраженным анксиолитическим действием в тесте ПКЛ [24], которое при повышении дозировки (до 8 мг/кг) сменяется стимулирующим эффектом [25]. Назначение лабораторным грызунам розмариновой кислоты в указанном диапазоне доз не оказывает влияния на долговременную и кратковременную память в тесте условной реакции пассивного избегания (УРПИ) [25].

Наличие в мелиссе кариофиллена обусловливает выраженный противогипоксический эффект, который в свою очередь лежит в основе кардио-, нейро-, нефро- и иммунопротекторных свойств [26]. Кроме того, кариофиллен оказывает дозозависимое местноанестезирующее действие (1·10-4–1,0 мг/кг) в конъюктивальной пробе у лабораторных кроликов [27] и противовоспалительный эффект в отношении органов ЖКТ [28].

Этанольный  экстракт  листьев мелиссы in vitro (мкг/ мл) подавляет сокращения подвздошной кишки морской свинки, индуцированные гистамином и барием, а водный экстракт в тех же условиях не проявляет активности [29]. 30%-ный этанольный экстракт листьев мелиссы in vitro в концентрации до 10 мкг/мл не подавляет сокращения подвздошной кишки морской свинки, индуцированные введением ацетилхолина и гистамина [30]. Эфирное масло листьев мелиссы in vitro подавляет мышечные сокращения в подвздошной кишке морской свинки, в двенадцатиперстной кишке и семявыводящем протоке крысы, в тощей кишке и аорте кролика [31, 32] и оказывает  расслабляющее  действие  на  гладкую мышцу трахеи морской свинки (ЕД50=22 мкг/мл), а при электрической стимуляции способствует релаксации в препарате мышечно-кишечного сплетения / продольной мышцы подвздошной кишки (ЕД50=7,8 мкг/мл) [33].

            Средства растительного происхождения на основе мяты перечной (Mentha piperita) в виде настойки, порошка, таблеток, сырья растительного измельченного оказывают анксиолитическое, седативное, умеренное спазмолитическое, желчегонное, противорвотное и местнораздражающее действие [34].

Основными активными компонентами листьев мяты перечной  является  эфирное масло (0,5–4%), которое  содержит ментол (30–55%, главным образом в форме свободного спирта) и ментон (14–32%), а также изоментон (2–10%), 1,8–цинеол (6&‐14%), α-пинен (1,0–1,5%), β-пинен          (1–2%), лимонен (1–5%), неоментол (2,5–3,5%), ментофуран (1–9%) [35–39], карвон, розмариновую кислоту и ментилацетат.

Фармакологические эффекты мяты перечной обусловлены преимущественно компонентами эфирного масла, из которых наиболее изученным является ментол. Ментол обладает спазмолитическим [40], противоязвенным [41] и цитопротекторным действием [41]. При сублингвальном приеме ментол раздражает холодовые рецепторы слизистой оболочки ротовой полости, тем самым стимулируя образование и высвобождение энкефалинов, эндорфинов, динорфинов и пептидов, играющих важную роль в регуляции болевых ощущений, проницаемости и тонуса сосудов, в модуляции различных медиаторных систем. В результате происходит рефлекторное расширение сосудов сердца, головного мозга, легких. Ментол стимулирует дыхательный центр, подавляет рвотный рефлекс. Вместе с другими компонентами эфирного масла он оказывает спазмолитический эффект на гладкие мышцы ЖКТ и мочевыводящих путей, мягко стимулирует секрецию пищеварительных желез. Ментол в сочетании с флавоноидами листьев мяты обеспечивает холеретическое действие. Ментол, бета-пинен, лимонен, цинеол, дубильные вещества и урсоловая кислота вызывают противомикробный, противогрибковый эффекты и способствуют восстановлению функций мерцательного эпителия верхних дыхательных путей. При ингаляциях с использованием мятного масла характерны отхаркивающий, муколитический и умеренный антигипоксический эффекты [42].

В ряде поведенческих тестов (ПКЛ, «открытое поле», пентобарбиталовый сон, тест «отчаяния», тест вращающегося стержня) цинеол, назначаемый в дозе 400 мг/кг, оказывает противотревожное действие, не влияя на общую двигательную активность (ОДА) у мышей [43], а в дозах 200 и 400 мг/кг обладает антидепрессантным эффектом [43] и снижает латентность сна, вызванного введением пентобарбитала [43].

На модели судорог, индуцированных пентилентетразолом и пикротоксином, карвон в дозе 200 мг/кг вызывает статистически значимое снижение латентного периода наступления судорог у мышей [44].

Розмариновая кислота обладает антимутагенной, противоаллергической, антиоксидантной активностью [23].

Этанольный экстракт листьев мяты in vitro в концентрации 10 мл/ л [45] подаspan style= style=span s/span p class=em style=text-align: justify; text-indent: 35.4pt; line-height style=: 150%;tyle=EN-USmso-bidi-font-style: normal;font-size: 14.0pt; line-height: 150%;‐вляеEN-USfont-size: 14.0pt; line-height: 150%;text-align: justify; text-indent: 35.4pt; line-height: 150%;т сокращения гладкой мышцы подвздошной кишки морской свинки, индуцированные как ацетилхолином, так и гистамином. Анал lang=font-sizespan style=/pnbsp;: 14.0pt; line-height: 150%; mso-ansi-language: EN-US/span/span/em;/spanemnbsp;огичные результаты были получены при применении 0,13 мг атропина [45]. Водная флавоноидная фракция, выделенная из экстракта листьев мяты, в концентрации, соответствующей 0,5 г листьев/мл [24], in vitro подавляла сокращения гладкой мышцы подвздошной кишки морской свинки, вызванные введением хлористого бария.

В изолированных сегментах подвздошной кишки кролика и кошки эфирное масло листьев мяты (ингибирующая концентрация 0,05 мкг/мл) уменьшает как число, так и амплитуду самопроизвольных сокращений, индуцированных хлористым барием, пилокарпином и физостигмином [46]. Эфирное  масло листьев мяты in vitro оказывает расслабляющее  действие на гладкую мышцу подвздошной кишки морской  свинки (ЕД50=26,0 мг/л.) и трахеи (ЕД50=87,0 мг/л.) [47], а также подавляет in vitro индуцированные электрическим воздействием сокращения подвздошной кишки морской свинки (ЕД50=0,176 мг/мл) [48].

Эфирное масло листьев мяты in vitro (0,5 микромоль (мкмоль)/л) подавляет  сокращения  гладкой  мышцы  подвздошной  кишки  морской свинки, индуцированные  хлористым  барием, карбахолом, гистамином и хлористым калием [49]. Эфирное масло листьев мяты и ментол подавляют сокращения подвздошной кишки морской свинки, индуцированные хлористым калием (ЕД50=28 и 21 мкг/мл, соответственно) и вызванные электростимуляцией (ЕД50=11,5 и 7,7 мкг/мл, соответственно) [50].

Эфирное масло листьев мяты уменьшает выраженность сокращений толстой кишки морской свинки, индуцированных карбахолом                 (ЕД50= 22,1 мкг/мл), и подавляет самопроизвольные  сокращения  в изолированной  толстой кишке морской свинки (ЕД50=25,9 мкг/мл) и в тощей кишке кролика (ЕД50=15,2 мкг/мл) [51]. Кроме того, эфирное масло листьев мяты способно ослаблять спастические реакции в толстой кишке морской  свинки,  вызванные ацетилхолином, гистамином, серотонином                                    (5-гидрокситриптамином) и субстанцией P [51]. После  внутривенного  введения эфирного масла листьев мяты морским свинкам (1,0 мг/кг) прекращается сокращение  сфинктера Одди,  индуцированное морфином [52]. Однако внутривенная инъекция эфирного масла морским свинкам в дозе 25 мг/кг усиливает спазмы сфинктера.

Как и эфирное масло листьев мяты, так и ментол могут выступать в качестве антагонистов кальциевых каналов, поскольку в эксперименте они подавляют прохождение ионов кальция через гладкую мышцу подвздошной кишки морской свинки и продольные мышечные волокна толстой кишки человека [49–51, 53&‐55]. Эфирное масло листьев мяты и ментол ингибируют захват 45Ca2+, индуцированный обусловленной ионами калия деполяризацией в синаптосомах мозга и нейронах  сетчатки,  и  подавляют  специфическое связывание [3H]-нитрендипина с гладкой мышцей подвздошной кишки, синаптосомами и нейронами сетчатки [50].

Внутрижелудочное введение эфирного масла оказывает желчегонное действие у крыс, что обусловлено ментолом, основным составляющим эфирного масла листьев мяты [56].

В экспериментах на канюлированных собаках настой  листьев мяты       (0,4 г/кг) способствовал увеличению секреции желчи благодаря  содержащимся в нем флавоноидам и эфирному маслу [57].

Эфирное масло мяты перечной in vitro подавляет рост Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, Enterococcus faecalis и Escherichia coli [58–60], но не оказывает влияния на рост Bacillus cereus, Penicillium cyclopium или Aspergillus aegyptiacus [58, 60]. Эфирное масло in vitro подавляет рост Trichophyton equinum и T. rubrum  (в концентрации        0,4 мкг/мл) [61], а также Aspergillus flavus, A. fumigatus и  A. niger [62].

Экстракт зверобоя имеет сложный биохимический состав. Ранее считалось, что антидепрессивный эффект экстракта зверобоя связан с входящими в его состав нафтодиантронами гиперицином и псевдогиперицином (Altern Med Rev, 2004), а механизм действия препаратов на основе Hypericum perforatum обусловлен ингибированием моноаминоксидазы (МАО) гиперицином. Однако экспериментальные данные показали, что гиперицин ингибирует МАО в концентрациях, значительно превышающих таковые в экстракте зверобоя. Появляются сообщения и об антидепрессивном действии гиперфорина, относящегося к классу флавоноидов (Muller W.E. et al., 2001). Было показано, что гиперфорин в дозах, содержащихся в экстракте зверобоя, ингибирует обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина, а также повышает уровень кортизола (Franklin M. et al., 2001). Ряд исследователей (Fornal C.A. et al., 2001) полагают, что экстракт Hypericum perforatum стимулирует образование серотонина в нейронах головного мозга. По данным Wonnemann  M.  и соавт. (2000), гиперфорин также влияет на ГАМК-ергические и глутаматергические системы мозга. Более того, экспериментально подтверждено, что гиперфорин в малых дозах стимулирует выброс ацетилхолина, а в больших - ингибирует его обратный захват (Buchholzer M. et al., 2002). Этот эффект отмечен и в клинической практике: в отличие от синтетических антидепрессантов препараты зверобоя не ухудшают когнитивные функции (быстрота реакции, кратковременная память), а также не влияют на координацию движений (Siepmann M. et al., 2002).

Таким образом, фармакологическое действие лекарственных средств и биологически активных добавок к пище, содержащих валериану, мяту,   мелиссу и зверобой (в том числе - БАД «Ментум») обусловлено спектром фармакологической активности БАВ (таблица).


Таблица

Активные компоненты

Фармакологическое действие

Valeriana officinalis

Сесквитерпеновые кислоты (валереновая, ацетоксивалереновая)

 

Анксиолитическое [8, 9]

Седативное [4, 10]

Антидепрессантное [4]

Спазмолитическое [2]

Миорелаксантное [2]

Противосудорожное [2]

Валепотриаты

Седативное [2]

Спазмолитическое [11]

Melissa officinalis

Цитраль

Седативное [22]

Миорелаксантное [22]

Анксиолитическое [22]

Фенольные кислоты

(кофейная, розмариновая)

Анксиолитическое [23, 25]

Антиоксидантное [23]

Кариофиллен

Антиоксидантное [26]

Противовоспалительное действие при заболеваниях ЖКТ [28]

Анальгезирующее [27]

Mentha piperita

Ментол

 

Спазмолитическое [40]

Противоязвенное [41]

Цитопротекторное [41]

Цинеол

Анксиолитическое [43]

Антидепрессантное [43]

Карвон

Противосудорожное [44]

Розмариновая кислота

 

 

 

Противоаллергическое [23]

Антиоксидантное [23]

Антимутагенное [23]

Hypericum perforatum

Гиперицин

 

Антидепрессантное [Raffa RB, 1998]

Гиперфорин

Антидепрессантное [Muller WE, 2001]

     

 

Результаты клинических испытаний

Валериана, обладающая снотворным и седативным действием, широко используется в медицине и в настоящее время остается весьма востребованным лекарственным растительным сырьём (ЛРС). В двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях продемонстрирированы эффекты экстракта валерианы в отношении процессов сна, включая улучшение качества сна, удлинение времени сна и уменьшение продолжительности  периода засыпания [63, 64]. В одном из последних мета-анализов в 16 рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1093 пациентов показано, что препараты валерианы улучшают качество сна у больных, страдающих бессонницей, не вызывая при этом каких-либо побочных эффектов [65]. Последние данные доказательной медицины позволяют считать валериану эффективным и безопасным средством для лечения нарушений сна не только у взрослых, но и у детей, в том числе страдающих гиперактивностью [66].

Отсутствие побочных эффектов у валерианы является преимуществом перед препаратами бензодиазепинового ряда, применение которых ограничено вследствие чрезмерной миорелаксации, негативного влияния на когнитивные функции, развития привыкания и зависимости при длительном применении [67].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором сравнивали снотворный эффект диазепама и 1200 мг водного экстракта валерианы, показано положительное влияние последнего на быстроту засыпания и  характеристики различных фаз сна [68]. F. Donath и соавторы (2000) в двойном слепом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании с участием добровольцев с психофизиологической бессонницей выявили положительный эффект 600 мг водно-спиртового сухого экстракта валерианы [63]. Экстракт валерианы существенно не влиял на глубину и фазы сна [69]. С другой стороны, после 14 дней регулярного приема субъективное время ожидания сна значительно уменьшилось [69]. Полагают, что экстракт валерианы оказывает мягкий, отсроченный эффект, и его использование может быть показано для улучшения состояния пациентов с хронической бессонницей, особенно в сочетании с нефармакологическими мерами [63]. В то же время отмечено, что водно-спиртовой экстракт валерианы в дозе 600 мг (эквивалент 3 г ЛРС) не подходит для купирования острых реактивных расстройств сна [63].

A. Diaper и I. Hindmarch (2004) в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании изучали эффективность  применения 300 и 600 мг водно-спиртового экстракта валерианы у пациентов в  возрасте 50–64 года [70]. Параметры энцефалограммы и некоторых других психометрических тестов в контрольной и опытной группах в целом не отличались, установлена лишь тенденция к увеличению дремоты у группы лиц, получавших экстракт в высокой дозе [70].

Таким образом, экстракт валерианы в  дозах от 600 до 1200 мг улучшает структуру сна с постепенным развертыванием эффекта при отсутствии общей седации. После однократного применения экстракт валерианы в  большей степени улучшает субъективное восприятие сна, чем его объективные характеристики. Основной эффект по лечению бессонницы экстрактом валерианы  носит  кумулятивный  характер и наблюдается после 2–4 недель ежедневного приема. Предполагают, что экстракт валерианы обладает более выраженным эффектом у пациентов с объективными нарушениями сна по сравнению со здоровыми добровольцами [70].

Помимо противотревожного и снотворного эффектов, хорошо известен вегетотропный эффект препаратов валерианы, т. е. равномерное влияние как на психические, так и на соматические (вегетативные) симптомы тревоги. Анксиолитические свойства препаратов валерианы позволяют рассматриватьMsoNormalmso-element: frame; mso-element-frame-hspace: 9.0pt; mso-element-wrap: around; mso-element-anchor-vertical: paragraph; mso-element-anchor-horizontal: margin; mso-element-top: 10.5pt; mso-height-rule: exactly;text-align: center; mso-element: frame; mso-element-frame-hspace: 9.0pt; mso-element-wrap: around; mso-element-anchor-vertical: paragraph; mso-element-anchor-horizontal: margin; mso-element-top: 10.5pt; mso-height-rule: exactly; их в качестве потенциальных средств для лечения тревожных расстройств. В рандомизированном 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 36 пациентов при оценке по шкале HAM-A total scores экстракт валерианы проявлял равную активность с диазепамом [71]. Это пилотное исследование оказалось единственным, отвечающим критериям включения в мета-анализ, в связи с чем его авторы не смогли сделать каких-либо заключений об эффективности валерианы в качестве анксиолитика [72]. Они рекомендовали ее дальнейшее изучение у больных с тревожными расстройствами в сравнении со стандартными анксиолитиками и антидепрессантами.

Имеется достаточный клинический опыт сравнения действия валерианы с синтетическими представителями соответствующей анатомо-терапевтической группы с применением метода энцефалографии. По данным          G. Zeigler и соавторов (2002) – эффективность экстракта валерианы не уступает оксазепаму в лечении неорганических расстройств сна [73]. Так, в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях с участием 186 пациентов (в возрасте от 17 до 73 лет, 125 женщин и 61 мужчина), изучали эффекты водно-спиртового экстракта валерианы, применяемого в дозе 600 мг/чел/сут (что соответствует 2,7 г сухого ЛРС), при бессоннице неорганического происхождения по  сравнению с 10 мг оксазепама [74]. Пациенты получали указанные препараты однократно перед сном на протяжении 6 недель [74]. Выводы об эффективности лечения делали на основании заполнения испытуемыми опросника Goertelmeyer о качестве и характеристиках сна [74]. Кроме  того, был отобран целый ряд других шкал и критериев, результаты которых признавались вторичными [74]. Как в группе пациентов, получавших  экстракт  валерианы, так и в группе лиц, которым применяли оксазепам, качество сна улучшилось с высокой достоверностью через 2, 4 и 6 недель лечения [74]. При этом по дополнительным субъективным шкалам,  оценивающим такие показатели, как продолжительность сна, ощущение отдыха после сна, нервно-психическое истощение вечером, 30,4% участников, получавших валериану, и 23,6% участников, применявших оксазепам, отметили значительное улучшение. Необходимо отметить, что нежелательные явления во  время лечения зарегистрированы у 28,4% пациентов, получавших  экстракт  валерианы, по сравнению с 36% пациентов, принимавших оксазепам. Жалобы на побочные явления, возникающие после утреннего пробуждения, предъявили 2 пациента группы, получавшей валериану, и 6 пациентов - принимавших оксазепам [74]. Эти результаты подтверждают данные другого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с теми же препаратами, проведенного М. Dorn  (2000) [75]. В этом исследовании с  участием 75 пациентов в возрасте 52±12 лет сравнивали эффективность и безопасность 600 мг водно-спиртового экстракта валерианы (эквивалент 2,7 г растительной субстанции) и 10 мг оксазепама [75]. Кроме уже указанного опросника Goertelmeyer о качестве и характеристиках сна, исследователи использовали шкалу выраженности тревоги Гамильтона и некоторые другие системы оценок [75]. В ходе исследования эффективности анализируемых образцов не было выявлено значимых межгрупповых различий [75]. Вместе с тем, нежелательные явления на утро после приема чаще отмечали у пациентов, применявших оксазепам [75].

В доступной литературе, за небольшим исключением, отсутствуют данные о надлежащим образом проведенных клинических испытаниях препаратов валерианы у детей. Однако имеются данные об исследованиях влияния водно-спиртового сухого экстракта валерианы в дозе от 300 до    1200 мг на состояние детей с проявлениями избыточного беспокойства и/или  нарушениями засыпания в связи с повышенной нервной возбудимостью, проведенные под руководством С. Hintelmann [76]. В исследовании принимали участие 103 ребенка в возрасте от 6 до 12 лет, которые полностью выполнили требования исследования [76]. Лечение экстрактом валерианы дети получали на протяжении 4 недель путем однократного вечернего приема препарата [76]. Стартовую дозу экстракта валерианы определяли в зависимости от исходного состояния ребенка и корректировали по ходу лечения [76]. В ходе исследований стартовая доза экстракта валерианы была повышена в 8,8% случаев и снижена в 6,9% наблюдений [76]. В результате проведенного мониторинга терапии спустя 2 и 4 недели после начала лечения выявлена «четкая тенденция к более позитивным результатам лечения после 4 недель терапии по сравнению с 2 неделями» [76]. Через 4 недели родители оценили эффективность экстракта валерианы и состояние детей как «хорошее» и «очень хорошее» у 89% детей с проявлениями избыточного беспокойства, у 100% детей с нарушениями засыпания в связи с нервозностью и у 87% детей с обоими указанными симптомами в начале лечения [76]. Существовавшие до лечения сопутствующие симптомы, такие как диспептические явления и  повышенная утомляемость на протяжении дня, также были устранены или в значительной мере компенсированы в результате проводимой терапии [76]. M. Cropley с соавторы оценивали в открытом рандомизированном исследовании эффекты экстракта валерианы [77]. У 44 студентов-волонтеров использовали тест «цветных вспышек» с повышением скорости воспринимаемой презентации до и после 1 недель применения 600 мг водно-спиртового экстракта валерианы (доза, соответствующая ЛРС 2,7 г) [77]. Кроме того, проводился мониторинг показателей артериального давления, частоты пульса до, после и в период лечения [77]. Полученные результаты свидетельствовали о том, что экстракт валерианы позволяет сохранить артериальное давление и частоту сердечных сокращений на исходном уровне в стрессовой ситуации, тогда как у группы лиц, не получавших лечения, наблюдалось достоверное их повышение [77]. Аналогичные позитивные и статистически значимые результаты получены и в отношении «цветных вспышек». На этом основании авторы заключили, что экстракт валерианы в дозе 600 мг снижает тревожность, особенно в случаях психологического давления «средней силы» [77].

         Действие мелиссы лекарственной обусловлено входящими в ее состав компонентами – альдегидами монотерпеноидов, полифенольными соединениями, флавоноидами, гликозидами монотерпена [78, 79].

Полученные эмпирическим путем данные о наличии у мелиссы седативного и противотревожного эффектов получили подтверждение в ходе клинических испытаний [19]. В ряде исследований с участием здоровых добровольцев на фоне приема мелиссы продемонстрировано улучшение памяти, повышение концентрации внимания и скорости решения математических задач [57, 80]. Мелисса может использоваться для лечения пациентов с деменцией. Это обусловлено сочетанием ее благоприятного влияния на когнитивные функции и настроение. Крайне важна в терапии пациентов указанной категории и способность мелиссы устранять ажитацию, часто сопровождающую тяжелую деменцию. Результаты экспериментальных исследований явились основанием для проведения 4-месячного рандомизированного двойного слепого исследования, в которое были включены 42 пациента с болезнью Альцгеймера [81]. Несмотря на ограниченное количество наблюдений, было установлено статистически значимое улучшение выполнения некоторых нейропсихологических тестов, а также уменьшение проявлений тревоги по сравнению с группой плацебо. Полученные результаты позволили предположить, что мелисса может стать ценным вспомогательным средством в терапии болезни Альцгеймера         [82, 83].

Эти данные дополняются сведениями о том, что в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 4-недельное применение                  M. officinalis приводило к снижению ажитации, улучшению социальной адаптации и конструктивной активности больных с тяжелой деменцией [84]. Способность мелиссы препятствовать ажитации и улучшать когнитивные способности у пациентов с болезнью Альцгеймера подтверждена и в недавно проведенном мета-анализе [69]. Его авторы рекомендовали дальнейшее изучение M. officinalis при болезни Альцгеймера в сравнительных исследованиях с препаратами, традиционно применяемыми для лечения этого заболевания [69].

Частота побочных эффектов при применении препаратов мелиссы не отличается от таковой при применении плацебоmso-element: frame; mso-element-frame-hspace: 9.0pt; EN-USАнтидепрессантное text-align: justify; text-indent: 35.4pt; line-height: 150%;mso-element-wrap: around; mso-ele#xa;font-size: 14.0pt; line-height: 150%; mso-element-anchor-horizontal: margin; mso-element-top: 10.5pt; mso-height-rule: exactly;centertr style=Hypericum perforatumment-anchor-vertical: paragraph; mso-element-anchor-horizontal: margin; mso-element-top: 10.5pt; mso-height-rule: exactly;/pmso-font-kerning: 18.0pt; mso-ansi-language: EN-US; mso-fareast-language: X-NONE; mso-bidi-font-weight: bold;G. Zeigler и соавторов (2002) [81].

Мелиссу часто комбинируют с другими лекарственными средствами, чаще всего с валерианой. Это сочетание оказывает благоприятное влияние на качество сна здоровых пациентов, а у лиц с нарушениями сна не уступает по эффективности 0,125 мг триазолама [85]. Эта комбинация устраняет не только психические, но и соматические width=span style= о качестве и характеристиках сна [74]. Кромеnbsp;симптомы тревоги. Вегетотропность этого сочетания является основанием для его применения при соматоформных невротических расстройствах, основным клиническим проявлением которых часто являются вегетативные симптомы [86].

Седативный эффект комбинации валерианы (160 мг сухого style=того, был отобран целый ряд других шкал и критериев, результаты которых признавались вторичными [74]. Как в группе пациентов/p, получавшихэкстракта корневищ валерианы с соотношением «сырье:экстракт»=4,5:1) и мелиссы (сухой экстракт листьев в соотношении «сырье:экстракт»=5,5:1) изучался в многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании (34 пациента получали упомянутую комбинацию и 34 – плацебо). Качество сна у пациентов первой группы значительно улучшилось. Пациенты быстрее засыпали и отмечали хорошую концентрацию внимания в течение дня.

Мелисса обладает также умеренным спазмолитическим и антимикробным действием, способностью стимулировать пониженный аппетит. Ее эффективность при функциональной диспепсии подтверждена результатами мета-анализа двойных слепых рандомизированных исследований [87]. Результаты исследований in vitro позволяют предположить наличие у мелиссы противоопухолевых свойств [88]. Кроме того, мелисса обладает антиоксидантными свойствами, благодаря которым способна защищать головной мозг от повреждений, вызываемых свободными радикалами (в частности, у больных с деменцией) [89, 90].

Большинство исследований фармакологической активности масла мяты перечной связано с синдромом раздраженного кишечника (irritable bowel syndrome, IBS), в лечении которого для этого препарата показана эффективность [91]. Мята может устранять болевые симптомы, вызванные медицинским обследованием толстой кишки и желудка [91].

Проведено 13 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования эффективности масла мяты перечной при IBS [92]. Из них в                                9-ти исследованиях выявлен эффект, а в 4-х – нет. В самом крупном из этих исследований (с участием 110 человек с синдромом раздраженного кишечника) применяли масло мяты перечной (187 мг) или плацебо 3–4 раза в день, за 15–30 минут до еды, в течение 4 недель [93]. Результаты показали значительное улучшение, проявляющееся уменьшением боли в животе, вздутия живота, частоты стула и метеоризма [93].

В ходе исследований, проведенных на 57 пациентах с симптомами IBS, у 75% пациентов, принимавших масло мяты, показано значительное (более чем на 50%) снижение симптомов IBS [73]. Для сравнения, только у 38% участников, которым  давали плацебо, выявлено статистически значимое улучшение вышеназванных симптомов [94].

Имеются отдельные данные о том, что масло мяты перечной может применяться для лечения желчекаменной болезни [94].

Ингаляции масла мяты перечной могут использоваться как противорвотное средство [95]. Продемонстрировано уменьшение головных болей на фоне приема  масла мяты перечной [96, 97].

В двойном слепом исследовании, включающем 141 человек, обнаружено, что добавление масла мяты перечной уменьшает тяжелые кишечные спазмы, вызванные ректальным введением бария [98]. Показана способность масла мяты оказывать спазмолитическое действие во время процедуры эндоскопии [99].

Масло мяты часто используется в сочетании с другими эфирными маслами для лечения диспепсии [100]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 39 человек обнаружено, что прием комбинированного препарата масла мяты и тмина 3 раза в день в течение 4 недель значительно уменьшает симптомы диспепсии по сравнению с плацебо [100]. У 63,2% человек в исследуемой группе наблюдалось выздоровление после 4 недель приема комбинированного препарата, тогда как в группе плацебо – всего у 25% пациентов [100]. Результаты двойного слепого сравнительного исследования, включающего 118 человек, позволяют предположить, что сочетание масла мяты и тмина сопоставимо с эффективностью лекарственного средства цизаприд [101]. После 4 недель применения комбинация масла мяты и тмина уменьшает симптомы диспепсии на 69,7%, а цизаприд – уменьшает симптомы на 70,2% [101].

В сравнительных двойных слепых клинических испытаниях действия фитокомпозиции (включающей масла мяты, тмина, фенхеля, полыни) и препарата метоклопрамид, с участием 60 лиц с симптомами диспепсии, показано, что у 43,3% пациентов основной группы после 7 дней терапии симптомы были менее выраженными по сравнению с исходным уровнем, тогда как в группе пациентов, принимающих метоклопрамид, снижение выраженности симптомов отмечено лишь в 13,3% случаях [102].

В настоящее время широко применяют комбинацию трех вышеописанных лекарственных растений (валериана, мелисса и мята).  Коммерчески доступное лекарственное средство на основе названной комбинации – препарат «Персен». Известны таблетки «Персен», содержащие 50 мг экстракта валерианы, 25 мг экстракта мяты перечной и 25 мг экстракта мелиссы лимонной, и капсулы «Персен-форте» с увеличенным содержанием экстракта валерианы (125 мг).

Изучение эффективности применения «Персена» у 93 пациентов с психовегетативным синдромом в структуре невротических расстройств тревожного ряда позволило установить, что после 4-х недель терапии уменьшалась выраженность астенических проявлений (общая слабость, утомляемость, раздражительность), тревоги [103].

Контролируемое исследование, в котором приняли участие 100 пациентов, доказало эффективность препарата «Персен» при лечении посттравматического стресса, включая снижение выраженности таких признаков, как раздражительность, истощение нервной системы, беспокойство и напряжение [104].

В проведенных исследованиях «Персен» достоверно превосходил плацебо по влиянию на тревожные расстройства и вегетативные дисфункции. При этом он практически не вызывал побочных эффектов, в том числе сонливости в дневное время, не оказывал негативного влияния на концентрацию внимания и работоспособность пациентов [105].

Зверобой. На практике  разнообразие механизмов действия зверобоя реализуется в исключительной широте клинико-фармакологических эффектов: собственно антидепрессивного (тимоаналептического), тимостабилизирующего, психоэнергизирующего, анксиолитического, антиастенического, вегетостабилизирующего. Все отмеченное выше определяет клинические возможности препаратов и БАД на основе зверобоя для профилактики и терапии депрессий в неврологической практике, характеризующихся чрезвычайной пестротой клинических проявлений и широким диапазоном выраженности клинической симптоматики. При этом биологически активные компоненты препаратов зверобоя действуют как универсальные модуляторы и стабилизаторы нейромедиаторных процессов, играющих ведущую роль в патогенезе депрессивных расстройств.

 

Фармакокинетика

Данные о фармакокинетике экстрактов валерианы в доступной литературе практически отсутствуют. Вместе с тем, в мировой литературе имеется информация относительно фармакокинетики БАВ валерианы. Валепотриаты, введенные перорально (п/о) мышам, плохо всасываются (0,19% от введенной дозы) [106]. Наибольшее количество 14C-меченных валепотриатов было обнаружено в слизистой желудка и кишечника [106]. В неизмененном виде валепотриаты были найдены в содержимом желудка через 15 часов после введения. Небольшие количества валепотриатов и продукты их разложения находились в крови, печени, почках, сердце, легких и головном мозге [106]. Установлено, что максимальная концентрация валереновой кислоты (0,9 нг/мл) в плазме крови наблюдается спустя 1–2 часа после введения у 5-ти субъектов исследования из 6-ти [4]. Способность валереновой, ацетоксивалереновой и гидроксивалереновой кислот проникать через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) с помощью пассивной диффузии оценивали in vitro на модели Transwell с использованием ECV304 клеток [4]. Скорость проникновения через ГЭБ  у этих трех компонентов валерианы была ниже, чем у ГАМК-ергического модулятора диазепама [4]. Период полувыведения валереновой кислоты составил 1,1±0,6 ч. [4].

В экспериментах in vitro Т. Leferbe и соавторы [107] показали, что  экстракт валерианы не взаимодействует с ферментами CYP3A4, а                J.L. Donovan и соавторы в открытом перекрестном исследовании с участием добровольцев продемонстрировали, что препарат валерианы не взаимодействует с ферментными системами CYP2D6 и CYP3A4 [108].        B.J. Gurley и соавторы (2005) подтвердили эти сведения в другом открытом перекрестном исследовании [109]. Приведенные данные указывают на то, что препараты валерианы выгодно отличаются от синтетических аналогов, входящих в данную фармакотерапевтическую группу.

Необходимо отметить, что в соответствии с Международной конвенцией (EMEA HMPWG) при проведении клинических испытаний препаратов растительного происхождения не требуется исследование их фармакокинетических параметров [110].

 

Показания к применению

Препараты на основе валерианы лекарственной в виде экстрактов, настоек, таблеток, капсул (в том числе таблетки валерианы производства Республиканского унитарного предприятия (РУП) «Белмедпрепараты» [111]) показаны к применению в качестве успокаивающего (седативного) средства при состояниях возбуждения, расстройствах сна, связанных с перевозбуждением [4, 97]. Кроме того, они используются при мигрени, легких функциональных расстройствах сердечно-сосудистой системы и ЖКТ. Действующим началом указанных лекарственных средств является комплекс БАВ – эфирного масла, сесквитерпенов (валереновой и ацетоксивалереновой кислот), валепотриатов, гликозидов, алкалоидов, смол, органических кислот, полисахаридов и др. Комплекс БАВ валерианы замедляет сердечный ритм и расширяет коронарные сосуды, оказывает многостороннее действие на организм, угнетает ЦНС, понижает ее возбудимость, облегчает наступление естественного сна [12].

В медицине используют корневища и корни валерианы, содержащие эфирное масло, в состав которого входят монотерпены, сексвитерпены и валериановые кислоты, ГАМК, глутамин и аргинин. Комплекс этих веществ обусловливает седативные и анксиолитические свойства валерианы и ее благоприятное влияние на процесс засыпания и качество сна. Имеющиеся на сегодняшний день данные доказательной медицины позволяют считать валериану эффективным и безопасным средством для лечения нарушений сна не только у взрослых, но и у детей, в том числе с гиперактивностью [112]. Анксиолитические свойства валерианы позволяют рассматривать ее и в качестве потенциального препарата для лечения тревожных расстройств.

Результаты исследований об усилении производными валереновой кислоты действия эндогенной ГАМК [113, 114] позволяют рекомендовать применение валерианы при тревожных расстройствах в качестве дополнительного средства к терапии бензодиазепинами с целью снижения доз последних и, соответственно, риска развития их неблагоприятных эффектов [115].

Лекарственные препараты на основе мелиссы лекарственной в виде настойки, экстракта, таблеток применяют при неврозах, нейроциркуляторной дистонии по гипертензивному типу, мягкой форме артериальной гипертензии, легких формах ИБС, тахиаритмии, острых и хронических желудочно-кишечных заболеваниях, дискинезиях, дисбактериозах, ферментопатиях, метеоризме, острых и хронических воспалительных заболеваниях органов дыхания (бактериального и вирусного генеза), дерматитах, сопровождающихся зудом, экземах, трофических язвах, нарушениях менструального цикла, климактерических расстройствах, токсикозах беременности, иммунодефицитных состояниях (в составе комбинированной терапии) [116].

На сегодняшний день мелисса применяется в медицине преимущественно как седативное и снотворное средство, а также как средство терапии функциональных расстройств ЖКТ [117]. В связи с наличием у мелиссы способности улучшать когнитивные функции [118], а также устранять ажитацию, часто сопровождающую тяжелую деменцию, она может стать ценным вспомогательным средством в терапии болезни Альцгеймера [81–83].

В составе моно- и комбинированных препаратов (настойки, порошок, таблетки) мята перечная применяется при повышенной возбудимости нервной системы, неврозах, легких расстройствах сна, кардиалгии, стенокардии, дискинезии и спастических состояниях ЖКТ, ферментопатиях, дисбактериозе, метеоризме, холецистите, желчнокаменной болезни, инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта и верхних отделов дыхательных путей, морской и воздушной болезни, токсикозе, артралгии, миалгии, невралгии, радикулите, ревматизме, ушибах, повреждениях слизистой полости рта и губ, зубной боли [42].

Зверобой. Для специфического лечения расстройств настроения врачами в течение не одного столетия используются препараты зверобоя (Hypericum perforatum). Психотропные средства на основе зверобоя являются одними из наиболее известных в мире лекарств, успешно сочетающих свойства антидепрессанта и тимостабилизатора. Основными факторами, обусловливающими их популярность, является комплексность механизмов действия и, соответственно, широта клинико-фармакологического спектра, позволяющая использовать препараты зверобоя при самых различных клинических формах нарушений психоэмоциональной сферы – от дистимий до выраженных депрессивных расстройств; высокая эффективность в рамках нозологических форм; благоприятные характеристики безопасности; высокая степень достижения комплайенса; экономическая доступность (С.Г. Бурчинский, 2008).

Большинству лекарственных фитопрепаратов присущ анксиолитический эффект, и только зверобой обладает доказанным антидепрессантным действием. Такими свойствами обладают, например, средства: « Доппельгерц Невротоник»;   таблетки сухого экстракта зверобоя («Зверобой», "Натур Продукт Europe B.V.",  Нидерланды); «Гелариум гиперикум», «Bionorika», Германия) являющиеся препаратами зверобоя.

Применение  комплексного препарата «Персен» на основе экстрактов валерианы лекарственной, мяты и мелиссы показано при нервном перенапряжении, беспокойстве, повышенной возбудимости, трудностях в концентрации внимания (например, перед экзаменом), бессоннице. По результатам клинических испытаний препарат «Персен» был рекомендован к использованию:

- при невротических расстройствах, сопровождающихся тревогой, астенией, вегетативными дисфункциями, нарушением сна;

- при наличии противопоказаний к назначению бензодиазепинов (молодой возраст, нарушения функций печени и почек, апноэ и др.);

- при отмене бензодиазепинов;

- при психовегетативных и посттравматических стрессовых       расстройствах [119].

У пациентов с соматоформными расстройствами «Персен» снижает уровень личностной и реактивной тревоги, уменьшает частоту и выраженность вегетативных проявлений, нормализует сон [103]. «Персен» рекомендуют в качестве быстродействующего симптоматического средства для купирования симптомов тревожности и волнения, а также для длительного лечения стрессовых, тревожных и фобических расстройств. «Персен» рассматривается в качестве препарата выбора для коррекции психовегетативного синдрома, ассоциированного с тревогой, в том числе у пациентов наиболее уязвимых групп (подростки и пожилые лица). При хронической тревоге «Персен» может быть более безопасной альтернативой бензодиазепинам; при необходимости, возможно его совместное использование с антидепрессантами. Названный препарат может назначаться здоровым лицам в качестве профилактического средства [86].

В состав БАД «Ментум» входят валериана, мята, мелисса, являющиеся компонентами лекарственного средства «Персен», а также зверобой, биологически активные компоненты которого действуют как универсальные модуляторы и стабилизаторы нейромедиаторных процессов, играющих ведущую роль в патогенезе депрессии.

С учетом имеющихся литературных данных, а также результатов доклинических  исследований, БАД «Ментум» может быть рекомендован:

- для нормализации сна;

- для  улучшения переносимости повышенных  умственных  нагрузок и эмоционального стресса.

«Ментум» предназначается для употребления в качестве биологически активной добавки к пище и дополнительного источника биологически активных веществ растительного происхождения, обогащения диетического рациона природными компонентами.

 

Способ применения и дозы

Препараты на основе растительного сырья валерианы лекарственной принимают внутрь. Доза определяется индивидуально, в зависимости от применяемой лекарственной формы и возраста пациента [104].

В Республике Беларусь известны таблетки валерианы, выпускаемые РУП «Белмедпрепараты» [120]. В их состав входит порошок корней и корневищ растения [120]. В одной таблетке содержится 200 мг порошка тонкоизмельченных корневищ с корнями валерианы. Лекарственное средство принимают внутрь по 1 таблетке до еды 2-3 раза в день, запивая 100 мл воды [120].

Таблетки валерианы, содержащие 20 мг густого экстракта валерианы, выпускаемые Борисовским заводом медицинских препаратов, назначают внутрь в качестве седативного средства по 1-2 таблетки (разовая доза).

Известно лекарственное средство «Трикардин» (РУП «Белмедпрепараты»), содержащее  порошок корневищ с корнями валерианы, порошок травы пустырника, порошок листьев и/или плодов боярышника. Одна капсула содержит 50 мг корневищ с корнями валерианы, 50 мг травы пустырника, 25 мг листьев боярышника nbsp;p class=MsoNormal[121]. В качестве седативного средства «Трикардин» применяют mso-bidi-font-style: normal;/em laquo;Трикардинвнутрь по 2 капсулы на прием 2 раза в день за 20–30 мин до еды. Капсулы проглатывают не разжевывая, запивая  достаточным количеством жидкости (1/3–1/2 стакана). Продолжительность курса лечения составляет не менееspan style= style=: 4–6 недель.

Фитопрепарат «Дормиплант» на основе мелиссы лекарственной производства «Dr. Willmar Schwabe, GmbH & Co.» (Германия) обладает седативным действием. 1 таблетка «Дормиплант» содержит  сухого экстракта корневищ с корнями валерианы (4–5:1) – 160 мг, сухого экстракта листьев мелиссы (4–6:1) – 80 мг Режим дозирования зависит от возраста и конкретных показаний к применению: при повышенной нервной возбудимости взрослым и детям старше 6 лет назначают по 2 таблетки 2 раза в сутки утром и вечером; при нарушениях сна взрослым и детям старше 6 лет назначают по 2 таблетки за 30 мин до сна. Время приема препарата не зависит от времени приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды [122].

Таблетки, производимые закрытого акционерного общества (ЗАО) «Верофарм» (Россия), содержащие масла мятного 0,0025 г, назначают при тошноте, рвоте, спазмах гладких мышц по 1–2 таблетки на прием под язык до 6 раз в сутки [123].

Режим дозирования настоя и настойки листьев мяты определяется возрастом пациента:  взрослым и пожилым лицам применяют: настой в дозах      1,5–3 г листьев на 150 мл воды 3 раза в день, настойку (1:5, 45% этанол) –    2–3 мл 3 раза в день. Для детей 4–10 лет суточная доза настоя  листьев мяты составляет 3–5 г, 10–16 лет – суточная доза 3–6 г [39].

Таблетки «Персен» и капсулы «Персен-форте» назначают внутрь взрослым и подросткам старше 12 лет при повышенной нервной возбудимости, раздражительности – по 2-3 таблетки, покрытых оболочкой или по 1-2 капсулы, 2-3 раза в день, при бессоннице – по 2-3 таблетки, покрытых оболочкой, или по 1-2 капсулы, за 1 час перед сном. Режим дозирования детям 3-12 лет: по назначению врача. Назначаемая доза зависит от массы тела (например, детям: 1 таблетка, покрытая оболочкой, 1-3 раза в день). При прекращении лечения синдрома отмены не возникает [110].

 

Действие БАД «Ментум» обусловлено эффектами входящих в его состав биологически активных веществ растительного происхождения:

валерианы Valeriana officinalisтрадиционно используемой во многих странах в качестве успокаивающего средства, при бессоннице, для облегчения наступления естественного сна, при нервном возбуждении, неврозах с сердечно-сосудистыми проявлениями, а также при нейродермитах;

мяты перечной Méntha piperíta, которую широко применяют как симптоматическое средство при головных болях, мигренях, для снижения нервного напряжения. Листья мяты популярны в народной медицине при желудочно-кишечных и печёночных коликах, как вяжущее, противокашлевое, при тошноте, изжоге, как успокаивающее в климактерическом периоде;

мелиссы Melissa officinalis эфиромасличного растения с тысячелетней историей применения в медицине. В “Каноне врачебной науки” Авиценна указывал на лечебные свойства мелиссы, называя ее “усладой сердца”. Великий врачеватель считал, что она “делает сердце счастливым и укрепляет дух, прогоняет темные мысли и балансирует “черную тоску”. Т. Парацельс считал это растение лучшим из всего, что “рождает земля для сердца”. Мелисса обладает широким спектром активности, оказывает успокаивающее действие, проявляет спазмолитические свойства, благоприятно влияя на процессы пищеварения, фенилпропаноиды мелиссы являются природными антиоксидантами и антигипоксантами, улучшают деятельность нервной системы;

зверобоя Hypericum perforatum, известного в научной медицине как лекарственное растение благодаря антидепрессантным свойствам, применяемого для улучшения настроения и умственной работоспособности.

Действующие вещества БАД «Ментум» не содержат компонентов животного или синтетического происхождения, искусственных добавок, заменителей или красителей. «Ментум» может применяться вегетарианцами и больными сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями.

 

Таким образом, на основании экспериментальных данных проведенного доклинического исследования специфического, общефармакологического и общетоксического действия, а также с учетом имеющихся данных литературы, для БАД «Ментум» рекомендован следующий режим приема:

по 1 капсуле взрослым и детям старше 12 лет 2-3 раза в день.

Не превышать рекомендуемую дозу. Капсулу следует проглотить целиком, запивая небольшим количеством воды. Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.

.

Побочное действие

Побочные эффекты валерианы возникают редко и носят преимущественно легкий характер. Они проявляются главным образом головной болью, возбудимостью, атаксией и желудочно-кишечными расстройствами [125].     В отдельных случаях при применении препаратов валерианы возможны сонливость, подавленность, снижение работоспособности, аллергические реакции [1], при длительном             применении – запор.

При использовании препаратов на основе мелиссы возможны аллергические реакции в отдельных случаях; вместе с тем, частота побочных эффектов при применении мелиссы не отличается от таковой при использовании плацебо [81].

 Масло мяты перечной, применяемое в виде таблеток, покрытых оболочкой, в терапевтических дозах, считают достаточно безопасным для взрослых [126, 127].  Экспериментальные данные, полученные в ходе изучения эффектов масла мяты перечной в отношении репродуктивной системы у крыс, указывают на возможность снижения на его фоне фертильности у мужчин [128]. После  приема  внутрь масла мяты  у  лиц,  чувствительных к эфирному маслу, могут отмечаться расстройства ЖКТ [129]. Использование препаратов эфирного масла мяты, не покрытых плёночной оболочкой, в ряде случаев вызывает изжогу, в особенности у пациентов, страдающих пищеводным рефлюксом [130]. При его передозировке могут иметь место жалобы пациентов на кожную сыпь, головную боль, изжогу, жжение в области анального отверстия, брадикардию, дрожание мышц и атаксию [131-137].

При использовании по показаниям и в рекомендуемых дозах препарата «Персен-форте», являющегося прототипом разрабатываемого лекарственного средства, у пациентов побочные явления не отмечались [104]. У лиц с повышенной чувствительностью к компонентам препарата «Персен-форте» возможны аллергические реакции, а в случае длительного применения – запор. При передозировке (свыше 39 капсул «Персен-форте» одномоментно) у некоторых больных препарат может вызывать ощущение усталости, спазмы в желудке, ощущения сжатости в груди, головокружение, дрожание рук, расширение зрачков, которые, как правило, исчезают самостоятельно в течение 24 часов.

Результаты проведенного исследования общетоксического действия «Ментум» позволяют рекомендовать его в качестве нетоксичного, безопасного и безвредного фармпродукта. При приеме «Ментума» в терапевтических дозах каких-либо выраженных побочных эффектов не ожидается.

 

Показания к применению при беременности и лактации

Эксперименты на беременных крысах Sprague–Dawley показали, что экстракт валерианы и композиции на основе валерианы могут оказывать влияние на самку и ее потомство при введении, начиная с 19-го дня гестации [4]. Назначение экстракта валерианы в дозе 2,8 г/кг/день в период с 1-го по  8-й или с 8-го по 15-й день гестации не оказывало статистически значимого влияния на состояние беременных самок [4]. У самцов белых мышей Swiss длительное введение валерианы вызывает существенное повышение массы caudae epidiymis и семенных канальцев. При этом в случае использования валерианы в дозах, превышающих 1000 мг/кг, повышается общее количество аббераций в хромосомах сперматозоидов, учащаются их морфологические изменения [4].

Вместе с тем, данные клинических исследований указывают на отсутствие каких-либо побочных эффектов при приеме валерианы беременными и лактирующими женщинами и их детьми (преждевременные роды, низкий вес при рождении, низкий показатель Apgar за 5 мин, врожденные пороки развития и др.) [4]. Опубликованных данных о тератогенности лекарственных препаратов из валерианы не найдено. В Австралии продукты из экстракта валерианы классифицируются как категория А, то есть разрешенные для широкого использования в период беременности. При этом не зарегистрировано увеличения случаев врожденных уродств или каких-либо других свидетельств тератогенности [138].

         В результате наблюдений за течением и исходом беременности у 787 женщин, ис, являющиеся компонентами лекарственного средства X-NONEпользовавших препараты валерианы, в Швеции с 1995 года по 2004 год, неблагоприятных признаков не выявлено [139].

         Ежедневный прием 5-ти таблеток экстракта валерианы, стандартизированных по содержанию валереновой кислоты (0,43%), на протяжении 10-ти дней (в дозе, в 3 раза превышающей рекомендуемую дозу) сопровождался снижением числа неподвижных форм сперматозоидов и увеличением – нормально движущихся сперматозоидов [4]. Негативного влияния на фертильность отмечено не было [4].

Рабочая группа Комитета по лекарственной продукции растительного происхождения EMEA (The Committee on Herbal Medicinal Products/HMPC) с учетом соответствующей монографии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) утвердила возможность применения экстракта валерианы в период беременности и кормления грудью – только по рекомендации врача.

Имеются данные об отсутствии у настойки мелиссы лекарственной  мутагенного действия при оценке in vitro [140]; более того, спиртовые экстракты мелиссы in vitro обладали антимутагенными эффектами [141]. В связи с отсутствием информации о тератогенности препаратов мелиссы при беременности и  лактации,  лекарственные средства на ее основе не рекомендованы к приему внутрь во время беременности, а также  кормящими матерями без медицинского наблюдения [142].

Препараты мяты также не следует принимать во время беременности или лактации без медицинского наблюдения [142] ввиду отсутствия информации о тератогенных  воздействиях препаратов мяты перечной  в период беременности и лактации.

Несмотря на то, что данных о негативном влиянии компонентов препарата «Персен-форте» на развитие плода или ребенка получено не было [104], его необходимо с осторожностью применять при беременности и в период грудного вскармливания. Вопрос о целесообразности назначения препарата должен решаться индивидуально.

В связи с отсутствием соответствующих клинических данных, применение БАД «Ментум» беременными и лактирующими женщинами не рекомендуется.

 

Особые указания

Известно, что в период лечения препаратами валерианы, мелиссы необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и различными механизмами, при занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1, 15, 111].

Пациентам с желчнокаменной болезнью не следует без медицинского наблюдения применять препараты мяты перечной [129].

Длительность применения препарата «Персен» не ограничена. Даже при продолжительном применении таблеток, покрытых оболочкой, или капсул не возникает зависимости, а при отмене препарата не развивается синдром абстиненции. Содержащиеся в капсулах красители оранжевый (Е110) и азорубин (Е122) в редких случаях могут вызвать аллергические реакции (в том числе бронхиальную астму), чаще при индивидуальной гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте. При применении препарата в рекомендованных дозах «Персен» не влияет на способность к управлению транспортными средствами и механизмами [104].

БАД «Ментум»  не влияет на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Во время применения не рекомендуется подвергаться длительному воздействию ультрафиолетового облучения (что связано с присутствием зверобоя в этой биологически активной добавке).

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Токсикологические свойства

Фитопрепараты, содержащие валериану, мяту и мелиссу, характеризуются низкой токсичностью. Так, для экстракта валерианы в ряде исследований установлена LD50, равная 3–3,3 г/кг массы тела крысы [143, 144]. Интрагастральное введение водного экстракта листьев мяты (настой 50 г листьев / 500 мл горячей воды высушенный распылением) 12 мышам в разовой дозе (4 г/кг массы тела) не приводило к депрессии, интоксикации или смерти [145].

Единовременный прием 20 г корня валерианы (98 таблеток «Персена», покрытых оболочкой, или 39 капсул «Персен-форте», соответственно) может вызвать неопасные симптомы (усталость, спазмы в области живота, тр/span/spanp class=span style=евожность, дрожание рук и расширение зрачков), которые исчезают самостоятельно в течение 24 ч. [104].

Оценка острой токсичности БАД «Ментум» показала, что названный фармпродукт  можно отнести к VI классу опасности по классификации токсичности веществ в соответствии с модифицированной классификацией Организации экономического содействия и развития (OECD) (согласно ТКП 125-2008 «Надлежащая лабораторная практика»).  Полученные результаты показывают, что при случайной передозировке «Ментум» опасных для жизни симптомов не возникнет.

 

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует избегать с lang= lang=X-NONEfont-size: 14.0pt; line-height: 150%;овместного применения препараfont-size: 14.0pt; line-height: 150%;em style=span style=тов валерианы с бензодиазепинами, барбитуратами, опиатами и алкоголем, так как угнетающее действие валерианы на ЦНС пролонгируется под влиянием этих веществ [146]. Таблетки валерианы (РУП «Белмедпрепараты») усиливают действие снотворных, анксиолитических, анальгезирующих, седативных средств [111]. Вместе с тем, допускается комбинировать указанное лекарственное средство с кардиотоническими и гипотензивными средствами [111]. Не выявлено случаев негативного лекарственного взаимодействия при назначении таблеток валерианы на фоне терапии другими лекарственными средствами, включенными в общепринятые схемы лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и ЖКТ [111].

Препараты мяты перечной, применяемые внутрь, усиливают действие средств, угнетающих ЦНС, и гипотензивных препаратов центрального действия, что требует коррекции доз [42]. Кроме того, использование масла мяты перечной может увеличивать биодоступность циклоспорина [147]. 

Данных по взаимодействию лекарственных растений, входящих в состав препарата «Персен», с этанолом и транквилизаторами нет, но их одновременный прием не рекомендуется [104]. Препарат усиливает действие снотворных средств и других лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС, гипотензивных препаратов (в частности, центрального действия), обезболивающих средств, что требует коррекции доз [110].

В связи с присутствием зверобоя в составе «Ментум» не следует применять названную БАД совместно с лекарственными средствами – индукторами СУР3А4.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению препаратов валерианы являются гиперчувствительность, детский возраст до 1 года [1], препаратов мелиссы лекарственной - гиперчувствительность, сонливость, вялость, заторможенность [15], препаратов мяты перечной - гиперчувствительность, ранний детский возраст, сахарный диабет (для таблеток) [34].

Препарат «Персен-форте» противопоказан в детском возрасте до 3 лет (для таблеток, покрытых оболочкой), в детском возрасте до 12 лет (для капсул), а также при повышенной чувствительности к компонентам препарата [104].

Рекомендуемыми противопоказаниями к применению БАД «Ментум» являются:

- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

- повышенная фоточувствительность;

- не применять совместно с лекарственными средствами – индукторами СУР3А4;

- не рекомендуется применение в период беременности и грудного вскармливания.


Литература

1.              Национальный Интернет-портал Республики Беларусь [Электронный ресурс] / Обращение лекарственных средств / ТКФС / – Режим доступа: http://regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a82ba86ba83ba 82b. –         Дата доступа: 29.11.2010.

2.              Kemper, K.J. Valerian (Valeriana officinalis) / K.J. Kemper // Longwood Herbal Task Force, 1999. – 25 p.

3.              Yuan, C.S. The gamma-aminobutyric acidergic effects of valerian and valerenic acid on rat brainstem neuronal activity / C.S. Yuan [et al.] // Anesth. Analg. – 2004. – Vol. 98, № 2. – P. 353–358.

4.              Национальный Интернет-портал Республики Беларусь [Электронный ресурс] / Chemical Information Review Document for Valerian (Valeriana officinalis L.) [CAS No. 8057-49-6] and Oils [CAS No. 8008-88-6] / – Режим доступа: ntp.niehs.nih.gov/NTP/Noms/Support_Docs/Valerian_ nov2009.pdf – Дата доступа: 04.12.2010.

5.              Khom, S. Valerenic acid potentiates and inhibits GABA(A) receptors: Molecular mechanism and subunit / S.  Khom [et al.] // Neuropharmacology. – 2007. – № 34. – Р. 45–49.

6.              Dietz, B.M. Valerian extract and valerenic acid are partial agonists of the   5-HT5a receptor in vitro / B.M. Dietz [et al.] // Brain. Res. Mol. – 2005. – Vol.138, № 2. – P. 191–197.

7.              Воронина, Т.А. ГАМКергическая система в реализации анксиолитического действия «Пропротена»: экспериментальное исследование / Т.А. Воронина, ГМ. Молодавкин, С.А. Сергеева,          О.И. Эпштейн // Бюлл. эксперим. биол. мед. – 2003. – № 1. – С. 37–39.

8.              Murphy, K. Valeriana officinalis root extracts have potent anxiolytic effect in laboratory rats / K.  Murphy, Z.J. Kubin, J.N. Shepherd, R.H. Ettinger // Phytomedicine internation journal of phytotherapy and phytopharmacology. – 2010. – № 17. –  P. 674–678.

9.              Benke, D. GABA-A receptors as in vivo for the anxiolytic action of valerenic acid, a major constituent of valerian root extracts / D. Benke [et al.] // Neuropharmacology. – 2009. –  № 56. – P. 174–181.

10.         US Patent 6383526, МПК7 A61P 21/00, A61P 21/02, A61P 25/20, A61P   25/22, A61P 25/00, B01D 11/02. Process for the extraction of valerian root / Andrews M.J., Basu A.; заявитель и патентообладатель Ancile Pharmaceuticals, Inc. (San Diego, CA). – № 09/620,801; заявл. 21.07.2000; опубл. 07.05.2002. – 6 с.

11.         Hendriks, H. Central nervous depressant activity of valerenic acid in the mouse / H. Hendriks [et al.] // Planta Med. – 1985. – № 51. – P. 28–31.

12.         Национальный Интернет-портал Республики Беларусь nbsp;nbsp; lang=патентообладатель[Электронный ресурс] / Электронный справочник лекарственных средств Видаль / – Режим доступа: http://www.vidal.by/poisk_preparatov /act _1104.htm. – Дата доступа: 29.11.2010.

13.         Oliva, I. Neuropharmacological profile of hydroalcohol extract of Valeriana edulis ssp. Procera roots in mice / I. Oliva [et al.] // Phytother. Res. – 2004. – Vol. 18, № 4. – P. 290–296.

14.         Shinomiya, K. Effects of valerian exstract on the sleep-wake cycle in sleep- disturbed rats /  K. Shinomiya [et al.] // Acta Med. Okayama. – 2005. –       Vol. 59, № 3. – P. 89–92.

15.         Национальный Интернет-портал Республики Беларусь [Электронный ресурс] / Обращение лекарственных средств / ТКФС / – Режим доступа: http://regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a16ba11ba 10ba89b – Дата доступа: 29.11.2010.

16.         Национальный Интернет-портал Республики Беларусь [Электронный ресурс] / Электронный справочник лекарственных средств Видаль / – Режим доступа:  http://www.vidal.by/poisk_preparatov/lact_652.htm  &‐ Дата доступа: 29.11.2010.

17.         Perry, N. European Herbs with cholinergic activities: potential in dementia therapy / N. Perry [et al.]  // Int. J. Geriatric. Psychiatry. – 1996. – № 11. –      P. 1063–1069.

18.         Wake, G. CNS acetylcholine receptor activity in European medicinal plants traditionally used to improve failing memory / G. Wake [et al.] //                     J. Ethnopharmacol. – 2000. – № 69. – P. 105–114.

19.         Schhultz,  V. Rational phytotherapy: a physician’s guide to herbal medicine / V. Schhultz  [et al.] // New York: Springer–Verlag. – 1998. – P. 306.

20.         Buchbauer, G. Fragrance compounds and essential oils with sedative effects upon inhalation / G. Buchbauer [et al.]  // Journal of Pharmaceutical Sciences. – 1993. – № 82. – 660&‐664.

21.      &np class=EN-US12.span style=/spanbsp;  ESCOP Monographs / European Scientific Cooperative on Phytotherapy. –  2nd Ed. – Exeter, 2003. –568 р.

22.         do Vale, T.G. Central effects of citral, myrcene and limonene, constituents of essential oil chemotypes from Lippia alba / T.G. do Vale [et al.] // Phytomedicine. – 2002. – Vol. 9, № 8. – P. 709−714.

23.         Pereira, P. Neuropharmacological analysis of caff/span nbsp; eic acid in rats / P. Pereira, [et al.]  // Pharmacology and Toxicology. – 2006. – № 99. – P. 374–378.

24.   &nbnbsp; sp;     Lallement-Guilbert, N. Recherches sur les flavonoides quelques Labiees médicinales (romarin, menthe poivrée, suage officinale) / N. Lallement-Guilbert, L. Bézanger-Beauquesne // Plantes médicinales et Phytothérapie. – 1970. – № 4. &‐ P. 92-107.

25.         Pereira, P. Neurobehavioral and genotoxic aspects of rosmarinic acid /            P. Pereira [et al.]  // Pharmacol. Res. – 2005. – Vol. 52, № 3. – P. 199–203.

26.         Miguel. M.G. Antioxidant and Anti-Inflammatory Activities of Essential Oils: A short Review / M.G. Miguel // Molecules. &‐ 2010. – № 15. –                        P. 9252–9287.

27.         Gheraldini, C. Local anaesthetic activity of beta-caryophyllene /                      C. Gheraldini [et al.]  //  Farmaco. – Vol. 56, № 5–7. – P. 387–389.

28.         Bento, A.F. ß-Caryophyllene inhibits dextran sulfate sodium-induced colitis in mice through CB2 receptor activation and PPARγ pathway / A.F. Bento [et al.]  // Am. J. Pathol. – 2011. – Vol. 178, № 3. – P. 1153–1166.

29.         Itokawa, I. Studies on the constituents of crude drugs having inhibitory activity against contraction of the ileum caused by histamine or barium chloride. I. Screening test for the activity of commercially available crude drugs and the related plant materials / H. Itokawa [et al.] // Shoyakugaku Zasshi. – 1983. –  № 37. – P. 223–228.

30.         Forster, H.B. Antispasmodic effects of some medicinal plants / H.B. Forster  [et al.] // Planta Medica. – 1980. – № 40. – P. 309–319.

31.         Wagner, H. Über die pharmakologische Wirkung von Melissengeist /             H. Wagner, L. Sprinkmeyer // Deutsche Apotheker Zeitung. – 1973. –            № 113. – P. 1159–1166.

32.         Debelmas, A.M. Étude pharmacologique des huiles essentielles. Activité antispasmodique etudiée sur une cinquantaine d’échantillons different /      A.M. Debelmas, J. Rochat // Plantes médicinales et Phytothérapie. – 1967. –  № 1. – P. 23–27.

33.         Reiter, M. Relaxant effects on tracheal and ileal smooth muscles of the guinea-pig / M. Reiter, W. Brandt // Arzneimittel-Forschung. – 1985. – № 35. &‐         P. 408–414.

34.         Национальный Интернет-портал Республики Беларусь [Электронный ресурс] / Обращение лекарственных средств / ТКФС /  – Режим доступа: http://regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a33ba37 ba32ba32b -          Дата доступа: 29.11.2010.

35.         European pharmacopoeia / Council of Europe. – 3rd ed. –Strasbourg,           1996. – 1298 p.

36.         Blaschek, W. Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Folgeband 2: Drogen A-K / W. Blaschek. – 5th ed. – Berlin, Springer-Verlag,                     1998. –   909 p.

37.         Bisset, N.G. Herbal drugs and phytopharmaceuticals / N.G. Bisset. – Boca Raton, FL, CRC Press, 1994. – 302 p.

38.         Bruneton, J. Pharmacognosy, phytochemistry, medicinal plants /                            J. Bruneton. – Paris, Lavoisier, 1995. – 928 p.

39.          Samuelsson, G. Drugs of Natural Origin. A textbook of Pharmacognosy /              G. Samuelsson. – 5-th revised edition. – London, 2004. – 620 p.

40.         Nolen, H.W. Menthol-ß-D-Glucuronide: A Potential Prodrug for Theatment of the Irritable Bowel Syndrome / W. Harold, D.R. Friend // Pharmaceutical Research. – 2010. – Vol. 11, № 12. – Р. 1385&‐1390.

41.         Al-Mofleh, I. Antisecretagogue, antiulcer and cytoprotective effects of «Peppermint» Mentha piperita L. in laboratory animals / I. Al-Mofleh            [et al.] // J. Med. Sci. – 2006. – Vol. 6, № 6. – P. 930–936.

42.         Национальный Интернет-портал Республики Беларусь [Электронный ресурс] / Электронный справочник лекарственных средств ‐nbsp;MsoNormalCxSpMiddle‐Видаль /  – Режим доступа:  http://www.vidal.by/poisk_preparatov/act_810.htm  - Дата доступа: 29.11.2010.

43.         Gomes, P.B. Anxiolytic-like effect of monoterpene 1,4-cineol in mice /        P.B. Gomes [et al.] // Pharmacology Biochemistry and Behavior. – 2010. –    № 96. – P. 287–293.

44.         De Sousa, D.P. Influence of the chirality of (R)-(-)- and (S)-(+)-carvone in central nervous system: A comparative study / D.P.  De Sousa,                             F.F. De Farias Nobrega, R.N. De Almeida // Chirality. – 2007. – № 19. –                P. 264–268.

45.         Forster, H.B. Antispasmodic effects of some medicinal plants /                           H.B. Forster [et al.] // Planta Medica. – 1980. – № 40. – P. 309-319.

46.         Gunn, J.W.C. The carminative action of volatile oils / J.W.C. Gunn // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. – 1920. – № 16. – P. 93-143.

47.         Reiter , M. Relaxant effects on tracheal and ileal smooth muscles of the guinea-pig / M. Reiter, W. Brandt // Arzneimittel-Forschung. – 1985. – № 35. –                P. 408-414.

48.         Taddei,  I. Spasmolytic activity of peppermint, sage and rosemary essences and their major constituents / I. Taddei [et al.] // Fitoterapia. – 1988. – № 59. –              P. 463-468.

49.         Taylor, B.A. Inhibitory effect of peppermint oil on gastrointestinal smooth muscle / B.A. Taylor [et al.] // Gut. – 1983.span style=/spannbsp;‐quot;Times New Romannbsp;/spanspan style=nbsp;nbsp;/span – № 24. – P. 992.

50.         Triggle, D.J. Peppermint oil as a calcium channel antagonist in intestinal smooth muscle and neuronal preparations / D.J. Triggle [et al.] // Gastroenterology. – 1988. – № 94. – P. 465.

51.   &n// Pharmacol. Res. font-size: 14.0pt; line-height: 150%; mso-ansi-language: EN-US;mso-spacerun: yes;font-size: 14.0pt; line-height: 150%; mso-ansi-language: EN-US;P.B. Gomes [et al.] // Pharmacology Biochemistry and Behavior. EN-USspan style=bsp;     Hills, J.M. The mechanism of action of peppermint oil on gastrointestinal smooth muscle. Analysis using patch clamp electrophysiology and isolated tissue pharmacology in rabbit and guinea-pigs / J.M. Hills, P.I. Aaronson // Gastroenterology. – 1991. – № 101. – P. 55–65.

52.         Giachetti, D. Pharmacological activity of essential oils on Oddi’s sphincter /   D. Giachetti [et al.] // Planta Medica. – 1988. – № 54. – P. 389–392.

53.         Taylor, B.A.‐mso-list: Ignore;nbsp;/p Inhibitory effect of peppermint and menthol on human isolated coli / B.A. Taylor [et al.] // Gut. – 1984. – № 25.  – P. 1168-1169.

54.         Taylor, B.A. Calcium antagonist activity of menthol on smooth gastrointestinal muscle / B.A. Taylor [et al.] //British Journal of Clinical Pharmacology. – 1985. – № 20. – P. 293-294.

55.         Taylor, B.A. Mechanism by which peppermint oil exerts its relaxant effect on gastrointestinal smooth muscle / B.A. Taylor [et al.] // Journal of Pharmacy and Pharmacology. –1985. – № 37 (Suppl. 1). – P. 104.

56.         Yamahara, J. Cholagogic substances in Menthae Herba / J. Yamahara  [et al.] // Japanese Journal of Pharmacology. – 1985. – № 39. – P. 280.

57.         Kennedy, D.O. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of single doses of Melissa officinalis (Lemon Balm) / D.O. Kennedy [et al.] // Pharmacol. Biochem. Behav. – 2002. – № 72. –                 P. 953–964.

58.         El-Keltawi, N.E.M. Antimicrobial activity of some Egyptian aromatic plants / N.E.M. El-Keltawi [et al.] // Herba Polonica. – 1980. – № 26. –                                P. 245–250.

59.         Janssen, A.M. Screening for antibacterial activity of some essential oils by the agar overlay technique / A.M. Janssen [et al.] // Pharmaceutisch Weekblad (Scientific Edition). –1986. – № 8. – P. 289–292.

60.         Ross, S.A. Antimicrobial activity of some Egyptian plants / S.A. Ross                     [et al.] // Fitoterapia. – 1980. – № 51. – P. 201–205.

61.         Begum, J. Studies on essential oils for their antibacterial and antifungal properties. Part I. Preliminary screening of 35 essential oils / J. Begum                    [et al.] // Bangladesh Journal of Science and Industry Research. – 1993. –       № 28. – P. 25–34.

62.         Leifertova, I. The antifungal properties of higher plants affecting some species of the genus Aspergillus / I. Leifertova, M. Lisa // Folia Pharmacie (Prague). – 1979. – № 2. – P. 29–54.

63.         Donath, F. Critical evaluation of the effect of valerian extract on sleep structure and sleep quality / F. Donath [et al.]  // Pharmacopsychiatry. – 2000. – № 33. – P. 47–53.

64.         Schulz, H. The effect of valerian extract on sleep polygraphy in poor sleepers: a pilot study / H. Schulz [et al.] // Pharmacopsychiatry. – 1994. – № 27. –                P. 147–151.

65.         Bent, S. Valerian for sleep: a systematic review and meta–analysis / S. Bent           [et al.] // Am. J. Med. – 2006. – Vol. 119, № 12. – P. 1005–1012.

66.         Hrastinger, A.  Is there clinical evidence supporting the use of botanical dietary supplements in children? / A. Hrastinger [et al.] // J. Pediatr. – 2005. – № 146. – P. 311-317.

67.         Pomerantz J.M. Risk Versus Benefit of Benzodiazepines / J.M. Pomerantz // Psychiatric. Times. – 2007. – № 24, № 7.

68.         Schulz, H. The quantitative EEG as a screening  instrument  to identify sedative efects of single doses of plant extracts in comparison with diazepam  / H. Schulz [et al.] // Phytomedicine. – 1998. – № 5. – P. 449–458.

69.         Dos Santos-Neto, L.L. The use of herbal medicine in Alzheimer's disease-a systematic review / L.L. Dos Santos-Neto [et al.] // Evid. Based. Complement. Alternat. Med. – 2006. –Vol. 3, № 4. – P. 441–445.

70.         Diaper, D.A double-blind, placebo-controlled investigation of the efects of two doses of a valerian preparation on the sleep, cognitive and psychomotor function of sleep-disturbed older adults / D.A. Diaper, I. Hindmarch // Phytother. Res. – 2004. – Vol. 18, № 10. – P. 831–836.

71.         Andreatini, R. Effect of valepotriates (valerian extract) in generalized anxiety disorder: a randomized placebo-controlled pilot study /                                             R. Andreatini [et al.] // Phytother Res. – 2002. – № 16. – P. 650–654.

72.         Miyasaka, L.S. Valerian for anxiety disorders / L.S. Miyasaka [et al.] // Cochrane Database Sys. Rev. – 2006. – № 4. – P. 4515

73.         Cappello, G. Peppermint oil (Mintoil®) in the treatment of irritable bowel syndrome: a prospective double blind placebo-controlled randomized trial /            G. Cappello [et al.] // Dig. Liver. Dis. – 2007. – Vol. 39, № 6. – P. 530–536.

74.         Ziegler, G. Efcacy and tolerability of valerian extract LI 156 c/span/spannbsp;span style=mso-spacerun: yes;EN-USompared with oxazepam in the treatment of non-organic insomnia a randomized, double-blind, comparative clinical study / G. Ziegler [et al.] // Eur. J. Med. Res. – 2002. – Vol. 7, № 11. – P. 480–486.

75.         Dorn, M.  Efficacy and tolerability of Baldrian versus oxazepam in non-organic and nonpsychiatric insomniacs: a randomised, double-blind, clinical, comparative study / M. Dorn //  Forsch. Komplementamed Klass. Naturheilkd. – 2000. – Vol. 7, № 2. – P. 79–84.

76.         Hintelmann, C. Sleep disorders in children: observational study with a high dosage valerian extract / C. Hintelmann, Z. Schweiz. // Ganzheits medizin. – 2002. –  № 14. – P. 404–407.

77.          Cropley, M. Efect of kava and valerian on human physiological and psychological responses to mental stress assessed under laboratory conditions / M. Cropley [et al.] // Phytother. Res. – 2002. – Vol. 16, № 1. – P. 23–27.

78.         Carnat, A.P. The aromatic and polyphenolic composition of lemon balm (Melissa Officinalis L. subsp. Officinalis) tea / A.P. Carnat [et al.] // Pharm. Acta. Helvetiae. – 1998. – № 72. – P. 301– 305.

79.         Hohmann, J.  Protective effects of the aerial parts of Salvia Officinalis, Melissa Officinalis and Lavandula angustifolia and their constituents against enzyme-dependent and enzyme-independent lipid peroxidation /                                            J. Hohmann [et al.] // Planta Med. –  1999. – № 65. – P. 576–578.

80.         Kennedy, D.O. Attenuation of laboratory-induced stress in humans after acute administration of Melissa officinalis (Lemon Balm) / D.O. Kennedy [et al.] // Psychosom. Med. – 2004. – Vol. 66, № 4. – P. 607–613.

81.         Akhondzadeh, S. Melissa officinalis extract in the treatment of patients with mild to moderate Alzheimer's disease: a double blind, randomised, placebo controlled trial / S. Akhondzadeh [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2003. – Vol. 74, № 7. – P. 863–866.

82.         Perry, E.K. Medicinal plants and Alzheimer's disease: from ethnobotany to phytotherapy / E.K. Perry [et al.] // J. Pharm. Pharmacol. – 1999. – № 51. –  mso-spacerun: yes;nbsp;quot;Times New Romanmargin-left: 21.3pt; text-align: justify; text-indent: -32.2pt; line-height: 150%; mso-list: l1 level1 lfo1; tab-stops: list 21.3pt left 45.0pt;                       P. 527–534.

83.          Kennedy, D.O. Modulation of Mood and Cognitive Performance Following Acute Administration of Single Doses of Melissa officinalis (Lemon Balm) with span style=EN-US/spanmso-spacerun: yes;Human CNS Nicotinic and Muscarinic Receptor-Binding Properties / D.O. Kennedy [et al.] //  Neuropsychopharmacology. &‐ 2003. – № 28. –                          P. 1871–1881.

84.          Ballard, C. Aromatherapy as a safe and effective treatment for the management of agitation in severe dementia: the results of a double blind, placebo controlled trial / C. Ballard [et al.] // J. Clin. Psychiatry. &nspan style=Diaper, D.A double-blind, placebo-controlled investigation of the efects of two doses of a valerian preparation on the sleep, cognitive and psychomotor function of sleep-disturbed older adultsnbsp;mso-spacerun: yes;dash; 2002. –               № 63. – P. 553–558.

85.         Dressing, H. Insomnia: are valerian/balm combination of equal value to benzodiazepine?/ H. Dressing [et al.] // Therapiewoche. – 1992. – № 42. –                 P. 726736.

86.         Воробьева, О.В. Психовегетативный синдром, ассоциированный с тревогой (вопросы диагностики и терапии) / О.В. Воробьева  // РМЖ. –  2006. – Т. 14, № 23. – С. 1696–1699.

87.         Gundermann, K.J.  Efficacy of a herbal preparation in patients with functional dyspepsia: A meta–analysis of double–blind, randomized, clinical trials /               K.J. Gundermann [et al.] // Advances in Therapy. – 2003. – № 1. –   P. 43.

88.          De Sousa, A.C. Melissa officinalis L. essential oil: antitumoral and antioxidant activities / A.C. De Sousa [et al.] // J. Pharm. Pharmacol. – 2004. – Vol. 56,            № 5. – P.677–681.

89.          Hohmann, J. Protective effects of the aerial parts of Salvia Officinalis, Melissa Officinalis and Lavandula angustifolia and their constituents against enzyme–dependent and enzyme–independent lipid peroxidation /                                             J. Hohmann [et al.] // Planta Med. – 1999 . – № 65. – P. 576–578.

90.         Mantle, D. Comparison of relative antioxidant activities of British medicinal plant species in vitro / D. Mantle [et al.] // J. Ethnopharmacol. – 2000. – № 72. – P. 47–51.

91.         Ford, A.C. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis / A.C. Ford [et al.] // BMJ. – 2008. – № 337. – P. 2313.

92.         Grigoleit, H.G. Peppermint oil in irritable bowel syndrome /                                   H.G. Grigoleit, P. Grigoleit // Phytomedicine. – 2005. – № 12. – P. 601–606.

93.         Liu, J.H. Enteric-coated peppermint-oil capsules in the treatment of irritable bowel syndrome: a prospective, randomized trial / J.H. Liu [et al.] //                          J. Gastroenterol. – 1997. – № 32. – P. 765–768.

94.         Somerville, K.W.  Stones in the common bile duct: experience with medical dissolution therapy / K.W. Somerville [et al.] // Postgrad. Med. J.  – 1985. &‐                № 61. – P. 313–316.

95.         Tate, S. Peppermint oil: a treatment for postoperative nausea / S. Tate //                          J. Adv. Nurs. – 1997. – № 26. – P. 543–549.

96.         Gobel, H. Effectiveness of Oleum menthae piperitae and paracetamol in therapy of headache of the tension type / H. Gobel [et al.] // Nervenarzt.  –1996. – № 67. &‐ P. 672–681.

97.         Gobel, H. Effect of peppermint and eucalyptus oil preparations on neurophysiological and experimental algesimetric headache parameters /                   H. Gobel. [et al.] // Cephalalgia. – 1994. – № 14. – P. 228–234.

98.          Sparks, M.J. Does peppermint oil relieve spasm during barium enema? /               M.J. Sparks [et al.] // Br. J. Radiol. – 1995. – № 68. – P. 841–843.

99.         Hiki, N. Peppermint oil reduces gastric spasm during upper endoscopy: a randomized, double-blind, double-dummy controlled trial / N. Hiki [et al.] // Gastrointest Endosc. – 2003. – № 57. – P. 475–482.

100.    May, B. Efficacy of a fixed peppermint oil/caraway oil combination in non-ulcer dyspepsia / B. May [et al.] // Arzneimittelforschung. – 1996. –                          № 46. – P. 1149–1153.

101.    Madisch, A. Treatment of functional dyspepsia with a fixed peppermint oil and caraway oil combination preparation as compared to cisapride. A multicenter, reference-controlled double-blind equivalence study / A. Madisch [et al.] // Arzneimittelforschung. – 1999. – № 49. – P. 925–932.

102.    Westphal, J.  Phytotherapy in functional upper abdominal complaints. Results of a clinical study with a preparation of several plants / J. Westphal [et al.] // Phytomedicine. – 1996. – № 2. – P. 285–291.

103.    Вознесенская, Т.Г Персен–форте в лечении тревожных расстройств у больных психовегетативным синдромом / T.Г Вознесенская [и др.] // Лечение нервных болезней. – 2002. – Т. 8, № 3.– С. 38–41.

104.    Александров, А.А. Выявление и лечение расстройств, связанных с употреблением алкоголя в условиях общемедицинской практики /                    А.А. Александров. – Мн. : БелМАПО, 2007. – 29 с.

105.    Ушкалова, А.В. Эффективность и безопасность антидепресивных и седативных средств растительного происхождения / А.В. Ушкалова,               Т.С. Илларионова // Фарматека. – 2007. – № 20. – С. 10–14.

106.    Steinegger, E. Textbook of Pharmacognosy and Phytopharmacology. 4th ed. / E. Steinegger, R. Hänsel. – Berlin: Springer-Verlag, 1992. – 804 p.

107.    Lefebvre, T. In vitro activity of commercial valerian root extracts against human cytochrome P450 3A4 / T. Lefebvre [et al.] // J. Pharm. Pharm.                   Sci. – 2004. – Vol. 7, № 2. – P. 265–273.

108.    Donovan, J.L.  Multiple night-time doses of valerian (Valeriana ofcinalis) had minimal efects on CYP3A4 activity and no efect on CYP2D6 activity in healthy volunteers / J.L. Donovan [et al.] // Drug. Metab. Dispos. – 2004. – Vol. 32, № 12. – P. 1333–1336.

109.    Gurley, B.J. In vivo efects of goldenseal, kava kava, black cohosh, and valerian on human cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1, and 3A4/5 phenotypes /                      B.J. Gurley [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. &‐ 2005. – Vol. 77, № 5. –                     P. 415426.

110.    Национальный Интернет-портал Республики Беларусь [Электронный ресурс] / Электронный справочник лекарственных средств Видаль / – Режим доступа: http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/persen.htm - Дата доступа: 29.11.2010.

111.    Национальный Интернет-портал Республики БеларуEN-US lang=font: 7.0pt style=сь [Электронный ресурс] / РУП «Белмедпрепараты» / &‐ Режим доступа:  http://belmed preparaty.com/product/anot.php?anat_id=36 - Дата доступа: 24.11.2010.

112.    Hrastinger, A. Is there clinical evidence supporting the use of botanical dietary supplements in children? / A. Hrastinger [et al.] // J. Pediatr. – 2005. – № 146. – P. 311–317.

113.    Houghton, P.J. The biological activity of valerian and related plants /                       P.J. Houghton // J. Ethnopharmacol. – 1988. – № 22. – P. 121–142.

114.    Ortiz, J.G. Effects of Valeriana officinalis extracts on [3H]flunitrazepam binding, synaptosomal [3H]GABA uptake, and hippocampal [3H]GABA release / J.G. Ortiz [et al.] // Neurochem. Res. – 1999. – № 24. –                                  P. 1373–1378.

115.    Riedel, E. Inhibition of gamma-aminobutyric acid catabolism by valerenic acid derivatives / E. Riedel [et al.] // Planta Med. – 1982. – № 46. –  /span‐nbsp;span style=;                        P. 219–220.

116.    Spinella, M. The importance of pharmacological synergy in psychoactive herbal medicines / M. Spinella // Altern. Med. Rev. – 2002. – Vol. 7, № 2. – P.130–137.

117.    Schulz, V. Rational Phytotherapy: A Physicians’ Guide to Herbal Medicine / V. Schulz. – ed 5. – Berlin, Springer, 2004. – 417 p.

118.    Kennedy, D.O. The psychopharmacology of European herbs with cognition-enhancing properties / D.O. Kennedy, A.B. Scholey // Curr. Pharm. Des. – 2006. – Vol. 12, № 35. – P. 46134623.

119.    Дворецкий,  Л.И. Соматоформные расстройства в практике терапевта / Л.И. Дворецкий // РМЖ. – 2002. – Т. 10, № 19. – С. 167–171.

120.    Реутова, М.А. Концепция неврастении. Исторический и современный аспекты / М.А.  Реутова // Журнал психиатрия и психофармакотерапия. – 2008. – Т. 10, №2. – С. 12–18.

121.    Соловьева, И.К. Анксиолитики: вчера, сегодня, завтра / И.К. Соловьева // Рус. мед. журн. – 2006. – Т. 14, № 5. – С. 12–15.

122.    Арушанян, Э.Б. Тофизопам и мелатонин ослабляют перестройку ритма суточной подвижности крыс при инъекционном стрессе /                                  Э.Б. Арушанян, А.В. Попов // Эксп. и клин. фармакол. – 2006. – Т. 69,               № 2. – С. 14–17.

123.    Регистр лекарственных средств России // Аптекарь. – 2007. –  № 9. &‐                  С. 970.

124.    Ковров, ГВ. Перспективы применения Донормила в лечении инсомнии / ГВ. Ковров, А.И. Мачулина, О.В. Любшина // РМЖ. Неврология. Психиатрия. 2007. Т. 15, № 24. С. 1788.

125.    Boullata, J.I. Safety Issues with Herbal Medicine / J.I. Boullata, A.M. Nace // Pharmacotherapy. – 2000. – Vol. 20, № 3. – P. 257–269.

126.    Spindler, P. Subchronic toxicity study of peppermint oil in rats /                                 P. Spindler, C. Madsen // Toxicol. Lett. – 1992. – № 62. – P. 215–220.

127.    European Scientific Cooperative on Phytotherapy. Menthae Piperitae Aetheroleum (peppermint oil) / Exeter, UK: ESCOP, 1996-1997. – P. 1–6.

128.    Akdogan, M. Effects of peppermint teas on plasma testosterone, follicle-stimulating hormone, and luteinizing hormone levels and testicular tissue in rats / M. Akdogan [et al.] // Urology. – 2004. – № 64. – P. 394–398.

129.    Blumenthal, M. The complete German Commission E monographs /                         M. Blumenthal [et al.]. – Austin, TX, American Botanical Council, 1998. –        685 p.

130.    ESCOP monographs on the medicinal uses of plant drugs. / Devon, European Scientific Cooperative on Phytotherapy. – 1997. – № 3. – P. 1–6.

131.    Pittler, M.N. Peppermint oil for irritable bowel syndrome: a critical re-view and meta-analysis / M.N. Pittler, E. Ernest // American Journal of Gastroenterology. – 1998. – № 93. – P. 1131–1135.

132.    Fisher, A. Reactions to menthol / A. Fisher // Cutis. – 1986. – № 38. –                      P. 17–18.

133.    Mintec capsules // Pharmaceutical. Journal. – 1986. – № 237. – P. 355.

134.    Burr, M.L. Food allergic asthma in general practice / M.L. Burr [et al.] // Human Nutrition and Applied Nutrition. – 1985. – № 39. – P. 349–355.

135.    Lubow, R.M. Plasma-cell gingivitis: report of a case / R.M. Lubow [et al.] // Journal of Periodontology. – 1984. – Vol. 55. – P. 235–241.

136.    Moller, N.E. Allergic and pseudo-allergic reactions caused by penicillins, cocoa and peppermint additives in penicillin factory workers examined by basophil histamine release / N.E. Moller [et al.] // Acta Pharmacologia Toxicologia. – 1984. – № 55. – P. 139–144.

137.    Parys, B.T. Chemical burns resulting from contact with peppermint oil /                B.T. Parys // Burns including Thermal Injuries. – 1983. – № 9. –                                        P. 374–375.

138.    Bos, R. Valeriana Species.  In: DeSmet P., Keller K.Haensel R., Chandler R.D.: Adverse Efects oHerbal Drugs /R. Bos. – Springer-Verlag, Berlin, 1998. – Vol. 3. – P. 165–180.

139.    Holst, L. Use of herbal drugs during early pregnancy in relation to maternal characteristics and pregnancy outcome / L. Holst [et al.] // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. – 2008. – Vol. 17, № 2. – P. 151–159.

140.    Schimmer, O. An evaluation of 55 commercial plant extracts in the Ames mutagenicity test / O. Schimmer [et al.] // Pharmazie. – 1994 . – № 49. –                    P. 448–451.

141.    Saigusa, S. Antimutagenic activity of herbal extracts. II. Mechanism and DNArepair enhancement / S. Saigusa [et al.] // Mutation Research. – 1982. – № 182. – P. 375.

142.    Монографии ВОЗ о лекарственных растениях, широко используемых в Новых независимых государствах (ННГ) / Всемирная организация здравоохранения, Женева, 2010. – 456 c.

143.    Rucker, G. Isolation and pharmacodynadynamic activity of the sesquiterpene valeranone from Nardostachys jatamansi DC / G. Rucker [et al.] // Arzneimittelforschung. – 1978. – Vol. 28, № 1. – P. 7–13.

144.    Rosecrans, J.A. Pharmacological investigation of certain Valeriana officinalis L. еxtracts / J.A. Rosecrans [et al.] // J. Pharm. Sci. – 1964. – № 50. –                 P. 240–244.

145.    Della Loggia, R. Evaluation of some pharmacological activities of a peppermint extract / R. Della Loggia [et al.] // Fitoterapia. &‐ 1990. – № 61. –        P. 215–221.

146.    Miller, L.G. Herbal medicinals: selected clinical considerations focusing on known or potential drug-herb interactions / L.G. Miller // Arch. Intern. Med. – 1998EN-USExeter, UK: ESCOP, 1996-1997. . – № 158. – P. 2200–2211.

147.    Wacher, V.J. Peppermint oil enhancfont-size: 14.0pt; line-height: 150%; mso-ansi-language: EN-US;EN-GB‐es cyclosporine oral bioavailability in rats: comparison with D-alpha-tocopheryl poly(ethylene glycol 1000) succinate (TPGS) and ketoconazole / V.J. Wacher [et al.] // J. Pharm. Sci. – 2002. –                  91. – P. 77–90.

 

 

 

nbsp;‐

span style=EN-USmso-list: Ignore;

nbsp;Соловьева, И.К. Анксиолитики: вчера, сегодня, завтра / И.К. Соловьева // Рус. мед. журн. nbsp;span style=quot;Times New Romanquot;Times New Romannbsp;

mso-list: Ignore;nbsp;p

span style=span style=span style=font-size: 14.0pt; line-height: 150%; mso-ansi-language: EN-US;span style=font: 7.0pt

/span